Cáncer de páncreas: investigación identifica estrategia clave que permite a las células malignas resistir condiciones adversas

El cáncer de páncreas sigue siendo una de las formas más mortíferas de la enfermedad, con un pronóstico que se mantiene entre los más complejos en la oncología.

A pesar de las limitaciones para crecer y desarrollarse en un entorno desfavorable, las células malignas logran mantenerse vivas dentro del tumor de páncreas.

Un estudio reciente liderado por investigadores del CONICET ha identificado una estrategia clave que permite a estas células resistir a las condiciones adversas: la liberación de vesículas que activan la autofagia, un proceso en el que el cuerpo recicla componentes propios para obtener energía y materiales.

La investigación publicada en la revista Scientific Reports arroja luz sobre la biología del adenocarcinoma ductal pancreático (ACDP), el subtipo más común de cáncer de páncreas, que representa más del 90% de los tumores pancreáticos.

El ACDP tiene una expectativa de vida a cinco años que alcanza solo al 12% de los pacientes, lo que lo coloca entre los más complejos en la oncología.

El estudio busca entender los mecanismos por los que el cáncer de páncreas resiste las condiciones adversas del tumor. Según la doctora María Noé García, directora del estudio y investigadora del CONICET, se busca comprender cómo las células tumorales adaptan su biología para sobrevivir en un entorno desfavorable.

El microambiente tumoral es denso y rico en tejido fibroso, pero pobre en vasos sanguíneos. Esto limita el ingreso de oxígeno, nutrientes y fármacos al tumor. La experta explica que esta condición, conocida como desmoplasia e hipovascularización, es una característica clave del cáncer de páncreas.

Para las células sanas, la falta prolongada de recursos puede derivar en daño o muerte. Sin embargo, para las células tumorales pancreáticas, esa condición activa respuestas que les permiten permanecer en el lugar. Una de esas respuestas es la autofagia, un proceso natural por el cual la célula identifica y se come partes de su propia estructura.

La autofagia es un mecanismo natural presente en las células sanas, pero también es aprovechado por las células cancerosas para tolerar condiciones adversas. En el caso del cáncer de páncreas, la autofagia les permite sobrevivir a la privación de nutrientes y oxígeno, así como a la exposición a agentes quimioterapéuticos.

La investigación busca entender cómo las células cancerosas aprovechan la autofagia para resistir los tratamientos. La experta destaca que bloquear este mecanismo de manera general puede producir efectos no deseados, por lo que se busca identificar formas específicas de inhibirla en el cáncer de páncreas.

La investigación es fundamental para desarrollar nuevos tratamientos contra el cáncer de páncreas. Según la doctora García, entender los mecanismos por los que las células tumorales resisten los tratamientos puede llevar a la identificación de nuevas dianas terapéuticas y a la desarrollo de estrategias más efectivas para combatir esta enfermedad.

Las células tumorales pueden beneficiarse del proceso de autofagia para sobrevivir en entornos inhóspitos, como aquellos caracterizados por la escasez de nutrientes y oxígeno.

La investigación realizada por científicos del CONICET revela que las células sometidas a falta de nutrientes liberan vesículas extracelulares pequeñas que transportan sustancias y señales hacia otras células.

Estas partículas, rodeadas por membranas, funcionaron como mensajeros en el estudio, induciendo la autofagia en células vecinas que contaban con un medio rico en nutrientes.

La capacidad de inducir autofagia no correspondía a cualquier vesícula, sino a una subpoblación marcada por la presencia conjunta de las proteínas CD63 y CD81 en su membrana.

El estudio también identificó la participación de CD9 durante la reorganización inicial de estas estructuras dentro de la célula sometida a inanición.

Después de una hora de recuperación nutricional, las células cancerosas retoman la producción normal de vesículas, pero aquellas generadas bajo estrés continúan activando la autofagia en las células receptoras.

Esta diferencia sugiere que el número y la función de las vesículas no están directamente relacionados. Una célula puede producir una cantidad habitual de vesículas, pero aquellas creadas en condiciones de estrés conservan una "carga" que afecta el comportamiento de las células vecinas.

La comunicación intercelular desempeña un papel crucial en la adaptación tumoral y aporta una dimensión adicional a la resistencia del cáncer de páncreas. Las vesículas producidas por las células cancerosas pueden modificar el comportamiento de las células vecinas.

La proteína FOXO3a es activada cuando las vesículas llegan a las células receptoras y puede llegar al núcleo para regular genes relacionados con la autofagia. El estudio mostró que esta vía de señalización participa en la respuesta provocada por las vesículas liberadas durante el estrés.

La investigación también encontró que la vía de FOXO3a no se limita a las células cancerosas, ya que las vesículas CD63/CD81 positivas indujeron autofagia en células pancreáticas no tumorales. Esto sugiere que el tumor puede modificar el comportamiento de los tejidos cercanos y establecer una red de adaptación que excede a las células cancerosas consideradas aisladamente.

La investigación también puso atención en el oncogén KRAS, una de las alteraciones genéticas más frecuentes del cáncer de páncreas. Los autores compararon vesículas de líneas celulares con KRAS alterado frente a otras sin esa modificación y encontraron que la vía de señalización se ve afectada en las células con KRAS mutado.

El estudio del CONICET reveló que las vesículas extracelulares de células cancerosas con KRAS alterado pueden inducir autofagia en otras células del tumor y en tejido pancreático sano.

La investigación sugiere que la mutación en el oncogen KRAS podría influir en la producción de señales que permiten tolerar el estrés metabólico, lo que podría intervenir desde etapas tempranas del desarrollo tumoral y sostener la enfermedad una vez establecida.

Los científicos también plantean la necesidad de estudiar si otros oncogenes pueden activar vías de comunicación comparables en otros tipos de cáncer, lo que abriría nuevas preguntas sobre el origen del mecanismo identificado.

Aunque los resultados no permiten aún aplicar un inhibidor de autofagia o vesículas extracelulares en pacientes con cáncer de páncreas, la investigación destaca la importancia de buscar una selectividad en la intervención para evitar consecuencias contrarias a las buscadas.

La autofagia resulta indispensable para el funcionamiento de células y tejidos sanos, por lo que una intervención indiscriminada podría producir efectos opuestos a los esperados.

La investigación sobre el cáncer de páncreas ha dado un paso importante con la identificación de vesículas que podrían ayudar a comprender cómo se comunican las células tumorales entre sí.

Estas vesículas llevan marcas específicas, CD63 y CD81, lo que podría permitir estudiar intervenciones dirigidas a la comunicación entre las células cancerosas sin afectar el sistema de reciclaje celular en todo el organismo.

Según los científicos, se necesitan fármacos más selectivos y específicos para modular la autofagia, un proceso que resulta fundamental para el funcionamiento de las células sanas, pero también puede ser explotado por el cáncer.

Las investigaciones en curso buscan precisar qué componentes transportan estas vesículas y cómo podrían interferirse sus señales sin afectar las funciones esenciales de las células sanas.